【墨子沙龙】渐行渐近的干细胞 | 章小清
章小清 | 同济大学教授
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今天我给大家带来的题目是渐行渐近的干细胞。
在我们日常的生活当中，有很多关于干细胞的现象，还有很多奢侈的关于干细胞的期待一直在脑海里。第一个例子，干细胞代表了一种生命力，我们说“野火烧不尽、春风吹又生”，指的是植物的根茎埋在地底下，它里面有一些类似于干细胞的细胞。把地面上的东西弄掉之后，根茎又重新再长出来完全一样的东西。
第二个是“种瓜得瓜种豆得豆”。比如说我们做一些嫁接，把植物的枝条接在另外一个植物上，它就长出来枝条相应的东西。它只是借助于（植物的）根吸取营养，但是后面长出来的东西，所有的性状跟放进去的枝条上面的细胞是一模一样的，这也是一种类似于干细胞的特征。比如干细胞可能跟衰老有一定的关系，是不是可以通过一些相应的手段，来延缓我们的衰老？
第三个例子，种族的繁衍。鸡是怎么出来的？鸡生蛋、蛋生鸡，这个话题一直不知道答案，有时我们可能会有一些想法：比如说一只公鸡能不能下蛋，公鸡能不能有它的孩子，还是说公鸡和母鸡一定要在一起，才能生出孩子来。再比如我们已经灭绝的物种，是不是可以使这些物种重新回来，或者一些动物已经死掉了之后，是不是可以使动物能够再回来，长的和它一模一样。这都是一些非常高、非常奢侈的需求，但是这种需求确实摆在我们面前。
在日常生活当中，我们观察到很多现象，蜗虫切成几段，每一段都可以重新再长出来一个一模一样的。一条蚯蚓、一条蚂蟥，把它用刀切割成不同段数以后，每一段都可以长出完整的生物。这告诉我们，在动物的体内，有一些非常独特的性状。虽然把它一部分去掉，但是它可以重新生长出来，代表它有非常强的再生能力。
这些都是在日常生活当中我们所观察到的东西，以及我们的一些思考。作为科学家，我们需要努力通过不停的研究对科学进行相应的应用。
我从以下三个方面向大家进行介绍。
第一个方面有关干细胞的发展历史；第二个方面是干细胞目前已经有了哪些应用，或者说它可能会用于哪些方面；第三方面，就是通过对干细胞的研究应用，我们还要进行哪些思考。
关于干细胞的发展史，人们对干细胞的认识起源于肿瘤，在实验室养的动物里面，雄性的129品系小鼠，它的睾丸里面长出一种肿瘤，大家觉得很奇怪，因为这个肿瘤切出来以后，里面有头发、牙齿、肌肉、心脏，什么东西都有，像个胚胎，我们称之为畸胎瘤。雄性动物怎么可能生出孩子来？后来大家就理解了，原来在雄性动物的睾丸里面有一种类似于干细胞的细胞，这种细胞能够变成一个类似于胚胎的组织。
有了这样的认识以后，慢慢地科学家就形成了干细胞的概念。怎么证明它是干细胞呢？干细胞有两个最简单的特征，一个特征是细胞能够变得越来越多，而且种类不变。第二个特征是变，干细胞能够变成其他的各种各样的细胞类型。符合这两种特征，就把它称之为干细胞。有了这样的特征以后，科学家就在想，这种现象在胚胎发育的过程当中一直在发生，因为哺乳动物就是从一个细胞变成一个个体，这个细胞很明显就是一个干细胞。那么我们对干细胞缺少的认知是什么？是不是能够给干细胞一个环境，或者一个条件，把干细胞不变的、稳定维持的性状保留下来？
科学家经过研究，发现在早期胚胎发育的过程当中，在很早很早的时候这部分细胞，确实可以通过一定条件的优化，在体外维持细胞类型不变，让细胞越来越多，干细胞就变得越来越多。
科学家最早从肿瘤里面认识到干细胞。这个怎么去证明呢？从肿瘤里面把一种细胞拿出来之后，再接种到另外一个没有肿瘤的动物体内去，那个动物就长出来一个肿瘤。对于肿瘤干细胞的概念，在这个时候就得到了建立。但是，人类对干细胞的认识是一个逐步发展的过程，从19世纪50年代一直到现在，已经一百多年的历史，才慢慢积累下来我们对于干细胞的理解和概念。
肿瘤干细胞建立之后，就要从小鼠里面把它的干细胞取出来进行培养。这是在1981年的时候建立的，在发育的早期，在胚胎期才几天一小团细胞的时候，把那个细胞拿出来培养，科学家建立了小鼠胚胎干细胞。1981年建立了小鼠胚胎干细胞，到了1998年，中间整整经过了17年时间，才建立了第一例人的胚胎干细胞。整个的培养、整个的方法有一定的差别，但是整个实验的思路都是一样的。所以科学家有时候要做成一个事情是非常复杂的，是很困难的，有时候要经历很多的挫折。
人的胚胎干细胞建成之后，我们有了另外一个需求，如何建立我们自身的干细胞，类似于胚胎干细胞的细胞？最经典的实验，是模拟克隆羊——多利羊的实验技术，称之为体细胞核移植。所有的遗传信息位于DNA上面。取一个卵子来，把这个卵子核里面的DNA取走，把另外一个人的DNA放进来，放进来之后，就有了一个人的本质。DNA上面有各种各样的序列，有了卵子里面的环境，类似于一个土壤。所以一个种子和土壤结合之后，它长出来一个个体。这个个体所有的遗传信息，99.99%跟我们要求的一模一样。这时就帮助我们获得了想要的自身的干细胞，尤其是类似于胚胎干细胞的细胞。这是第一种方法，2013年的时候由美国的科学家所建立。
第二种方法，是由日本的科学家所建立，这个方法跟前面的方法不太一样。前面的方法是有一个土壤，这个土壤里有水、有电解质、有各种各样的营养成分，到底是什么我们不知道（直接用卵子环境）。但是科学家通过研究之后，发现这里面最主要的东西是几个关键的蛋白质，所以日本科学家就把这几个关键的蛋白质放到细胞里面去（创造土壤环境），比如我要获得我自己的细胞，我首先在皮肤上取一小块、拔一根头发，把这个细胞培养出来，或者从尿液里面收集脱落的细胞进行培养，然后把这几个蛋白质通过各种各样的手段放到细胞里面去，放进去之后，这几个蛋白质的功能非常强大，使我们的细胞慢慢转变成了类似于早期胚胎的胚胎干细胞，我们称之为诱导多能干细胞。
在干细胞的发展历史上还有另外一种类型的干细胞，我们前面讲到的干细胞类似于早期胚胎的细胞，可变性很强，类似于小孩还在幼儿园，他可以通过小学、初中、高中最后大学的教育，将来可以从事各种各样的职业，这个可能是无穷的。另外一部分细胞，我们称之为成体干细胞。比如头发毛囊里面，有一种毛囊的干细胞，把它移植以后，它只能长出毛囊出来；在肺里面有干细胞，但是只能长出与肺相关的细胞类型；在脑子里有神经干细胞，它只能变成神经系统的细胞类型；骨髓里面有血液的造血干细胞。这里面最主要的应用，是造血干细胞的移植治疗白血病。成体干细胞类似于已经选了一个大学，选了一个专业，它经过培养、生长以后，只能变成一种或者几种细胞类型。
干细胞有哪些应用的可能性？哪些已经在进行相应的应用？
人类对干细胞认识的起源是来自于肿瘤，来自于畸胎瘤的发现。所有关于干细胞的概念和研究，对于肿瘤来讲有很大的应用前景。肿瘤是非常杂合的群体，里面有各种各样的细胞。但是擒贼先擒王，肿瘤里面的王就是肿瘤里面的肿瘤干细胞，只要把肿瘤里面的肿瘤干细胞清除掉，肿瘤就变得更好治疗，它就不太容易扩散、转移，它的生长也会受限。如果我们把肿瘤里面的肿瘤干细胞拿出来，放到体内之后，它就能重新长出一个完整的肿瘤出来。这是肿瘤干细胞目前大概的研究现状，主要是怎么认识它，它有什么样的特征，怎么攻击它，这是目前研究的重点。
第二个干细胞的应用，要回归到细胞的本质。我们机体里的细胞千差万别，肌肉、脑子里的神经的细胞、血液的细胞、皮肤上的细胞、各种各样的内脏细胞，它们都不一样，执行的功能也不一样。我们以前认为它有很大很大的差别。通过干细胞近几年的发展我们意识到：细胞与细胞之间的差别没有那么大。打一个最简单的比方，我们今天在会场上这么多人，都不一样，有的是年轻的，有的是爸爸、妈妈、爷爷、奶奶，每个人从事不同的职业。从我们自己的眼光来看，每个人都是不一样的，有很大的差别。但是如果让一个外星人站在我们面前来看，他会觉得我们每个人长的都差不多。人和人之间差别并没有那么大，我们主要的功能都存在，可能唯一能够影响人整个行为的是人在思想当中形成的一些习惯，一些文化，做事情的态度，对世界的认识，性格特征，都是这些比较简单的东西。但是这些简单的东西，决定了很多人的差别。对于细胞和细胞也是，如果我们找到了一种细胞类型特征的本质，把这种本质放到另外一个细胞里，就能使这个细胞变成这种类型的细胞。
第三个应用方面，就是进行疾病模拟。在DMD疾病的例子里，科学家为了证明它的有效性，自己要去找一条狗，让这个狗生疾病，然后把病毒打进去治疗这个疾病。我们所有的研究都是基于实验研究的证据，为了找证据，要进行各种各样的实验。科学家可以通过线虫、很小很小的苍蝇——我们称之为果蝇，通过蛙、鱼、小鼠、大鼠以及现在做的最好的动物模型——灵长类猕猴进行各种各样的研究。
但是这种研究跟我们整个人来讲有很大的差别。人有各种各样的心理状态，我们要评价各种各样的指标。对于一个动物来讲它没有语言，所以只能通过行为的表现，来判断它的心理，这个时候会显得很困难。我们把一只小鼠放到水里去，让它看不见外面的天空，然后放一个台子到水里面。它找这个台子找的非常快，就说这个小鼠很聪明。但是对于人来讲，一个人的聪明并不是说他找这个大楼、找这个座位找的最快的人就是最聪明的。所以在整个科学研究系统里，有的时候需要干细胞的帮助，比如说一个病人，带有一定的基因突变。可以把病人的细胞取出来，然后变成干细胞，再变成生病的细胞类型，然后去看这个药物加在细胞里面，能不能使细胞变得更好。疾病模拟的研究帮助我们把整个研究体系从动物源性往人源性进行了过渡。
干细胞研究的第四个方面是转基因动物。我们是不是能够使一个雄性的动物也有它的后代？是不是可以通过这种方法来构建各种各样转基因的动物？答案都是可行的。由于动物有了自己的干细胞，干细胞在体外维持的过程当中变得很稳定，之后有充足的时间对干细胞的基因进行各种各样的剪接、加工。加工完了之后，非常关键的一步是把实验室养的体外的细胞，重新放回到早期的胚胎里面去，类似于一种嫁接的概念——那边有个土壤，我把细胞放回去之后，细胞就顺着原来的胚胎发育生长。放进去的细胞在那样的环境里面变成各种各样的其他细胞类型，偶尔这个细胞还可以回到它的生殖细胞里面去，比如说卵子、精子，这个时候这两种细胞就可以把转基因的东西传给它的后代，这是一个构建转基因动物的非常重要的工具。在近几年，基于基因编辑的全新工具，这个变得更简单了，只要在受精卵里面进行操作，不需要靠胚胎干细胞，但是在有些条件之下还要通过这样的方法，继续获得这种转基因的动物，进行科学的研究。
干细胞应用的另外一个方面，也是很多人最感兴趣的，就是关于细胞组织的再生。在这个里面目前的研究已经非常多了，尤其是有关实验室方面的研究。目前科学家几乎能够将干细胞变成我们所认识到的所有的细胞类型。到现在为止，可以变成脑子里的各种各样的细胞，可以变成肌肉细胞、造血细胞，变成一个骨头、一个软骨、一个肝脏。这个空间可以无限想象，关键的问题是我们拿着干细胞，转变成了我们想要的细胞类型去治疗疾病，中间的科学逻辑一定要非常完整，也就是说这种疾病一定是跟细胞有关系。还有它是不是需要一定组织结构的支撑，需不需要其他东西的帮助，共同把这个器官或者组织或者细胞进行修复。举一个最简单的例子，比如说脊髓肌肉萎缩症，它是有关于我们脊髓里控制运动的神经元，科学家目前可以把干细胞变成运动神经元，运动神经元可以主动结合到肌肉表面上，调控神经元的时候，肌肉可以收缩。
干细胞应用的第六方面是有关物种的进化与发育。有关人早期的发育过程，在这个里面涉及的非常少，我们都是研究动物，把动物的结论推演到我们人。目前来说可以通过干细胞的这种理论，通过它在体外逐步变成我们所想要的细胞类型，帮助我们理解人在母亲肚子里发育的过程当中，细胞怎么逐步发生转变的。
通过对干细胞的研究，带给我们一定的思考。
这里提到的第一个方面是中西的思维，中西的思维是截然不同的。比如说中的思维，是从一个更宏观、更整体的角度，有时候不需要追根究底为什么，或者根本不知道为什么，或者是什么，但是我知道它有效。西的思维是一定要知道是什么、为什么、能干什么，然后再做应用。这两部分，有时候需要进行一定的结合。比如前面讲到的核移植，我不知道卵子里面是什么，它就相当于一个鸡蛋，里面各种各样的成分都有。我把东西放进去有效就行，我知道是这么一个非常复杂的土壤，孕育了这样一个生命，但是我不知道具体是什么。西的思维是，一定要找到具体的东西。这两个各有优缺点，“中”的思维有时候更全面，效果可能变得更好、更直接。“西”的思维有机理，让我们明白整个道理，效率可能变得更强，但是有时候考虑的问题可能就会很片面，会比较局限。这是带给我们的第一个思考，这种思考对于我们国家的生物医学研究而言，有时候我们需要想的更长远一点，步子迈的更快一点，要大胆设立一些规范的、在整个调控下面的、整个监管下的大量临床研究，帮助我们总结规律，尽快把研究成果惠及到病人。
第二个思考，干细胞也是一个大科学工程，类似于我们的两弹一星，高铁，大飞机计划，需要很多人一起，在一定的顶层设计下面才能完成，是一个宏观的问题导向。在这个宏观问题的导向下面，要充分激活每一个科学家研究的活力，才可能把干细胞的事业逐步做起来，逐步应用到临床上面去，进而开发出我们自己国家的有知识产权的干细胞产品。
干细胞带给我们思考的第三个方面是需要更强的协同与创新。举个简单例子，相当于笼子和鸟的关系，有时候如果没有笼子，鸟到处飞，不能够产生一定的效果。但是如果只有笼子，鸟会没有活力。如果没有笼子的限制，可能就没有一定的顶层设计。所以在我们做研究的过程当中，一般有两种研究。一种就是自上而下的研究，这个问题很清楚，就是要把这个事情做成，这个事情往往由技术推动。第二种研究是自下而上的研究，我不知道我的研究有什么用，这只是我的一种兴趣和爱好，通过自下而上的研究激发科研的热情，发挥了无限想象的空间，在无限的空间里面，可能就有一种会变得非常有用。所以这个更多的是研究方面、科学方面，需要这两部分的紧密结合。
带给我们思考的第四个方面，干细胞里面有很多的文化与伦理问题，很多时候科学家只是从兴趣、爱好、整个社会的需求、公众的需求出发，进行科学研究。在这里面需要一些文化的建设，需要对伦理方面进行一定的思考。比如说前面讲到干细胞与衰老的事情，人是不是真的活的时间越长越好，整个社会的老龄化怎么办。干细胞在建立的过程当中，有时候需要把胚胎进行破坏，把胚胎里面的细胞拿出来。从生物学的角度来讲，当一个精子和卵子结合以后，这个生命就诞生了。在建立胚胎干细胞的过程当中，可能就把胚胎杀死了，所以这里面有很多伦理的东西需要思考。
最后做这四点的总结，干细胞从上世纪50年代开始一直发展到今天，我所说的它渐行渐近，指的是它似乎离我们的应用变得越来越近，所以我们需要有一定的紧迫感，这样才能有更多的国际话语权。
第二点，干细胞是顶天立地的，顶天立地指的是它有一些科学内涵，同时也有一些应用的前景。在这两方面，我们都需要兼顾，需要通过自下而上的研究和自上而下的研究互相结合。
第三点，协同的创新，我们需要一种机制、体制，把很多人凝聚在一起，不只是科学问题，它需要一些政策的制定，需要第三方的监管，需要社会市场产业的介入。只有把这些所有东西捏合起来，包括文化、法律、伦理互相捏合在一起，才能共同支撑这样的事业和这样的产业。
最后一点讲的是文化的护航，科学家做科学研究的时候，一定不是利益驱动的，而是事业驱动的。通过很多的文化方面的建设，文化方面的思考，有了文化的底蕴以后，这些事情才更容易走在正确的轨道上。
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